AlphaFold 3: 蛋白质如何与其他分子相互作用

谷歌DeepMind近期发布的人工智能软件程序为科学家提供了一种强大的新工具来预测蛋白质是如何工作的。虽然该公司软件的早期版本可以模拟构成蛋白质的氨基酸链如何折叠成其最终的3D形状，但新版本揭示了折叠的蛋白质如何与包括DNA、RNA和其他蛋白质在内的许多其他分子结合和相互作用。这种相互作用决定了蛋白质在细胞中的功能。了解它将有助于科学家设计能够阻断或增强蛋白质功能的药物。

被称为AlphaFold 3的新人工智能紧随RoseTTAFold All-Atom之后，RoseTTAFold All-Atom是一个相关的AI引导软件包，用于预测蛋白质和其他生物分子之间的相互作用，由华盛顿大学David Baker领导的研究人员开发，并于3月7日在《科学》杂志上进行了描述。

AlphaFold 3 (AF3) 是AlphaFold 2的继任者，后者于2021年发布，通过在已知结构的庞大数据库上进行训练来学习预测蛋白质折叠模式。据DeepMind称，在短短3年内，AF2已被180万研究人员用于绘制约600万个不同的蛋白质结构。但这些图是单个静态蛋白质的图像，忽略了细胞内正在进行的化学交流。“生物学是一个动态系统，”DeepMind首席执行官Demis Hassabis说。“你必须了解生物特性是如何由于细胞中不同分子之间的相互作用而产生的。”

RoseTTAFold All-Atom通过使用一种称为扩散的方法来绘制这些相互作用，这种方法在DALL-E等AI图像生成器中很常见，它通过添加和删除统计噪声来优化AI的输出。AF3的首席架构师之一John Jumper表示，DeepMind也采用了扩散方法，但也对其软件进行了额外的核心更改，部分是通过弱化预测蛋白质在进化关系密切时具有类似行为的代码，转而基于氨基酸构建块的物理行为进行预测。Jumper说，结果是“与其他工具甚至AlphaFold 2相比，我们在准确性方面取得了巨大的进步。”

在 400 多个测试案例中，AF3 可以正确模拟已知的蛋白质与小分子药物之间的相互作用，而 RoseTTAFold All-Atom 的正确率约为 40%。对于蛋白质与抗体之间的相互作用，AF3 的正确率为 62%，而 AlphaFold Multimer 的正确率为 30%，AlphaFold Multimer 是该公司之前用于模拟蛋白质与其他生物分子相互作用的软件包。

伦敦国王学院生物学家Julien Bergeron提前获得了测试新 AF3 软件的机会，他称该软件在加速研究方面具有“变革性”的能力。他们无需在实验室花费数年时间研究蛋白质，而是可以在几分钟内得到结果。Bergeron说“我们可以开始在计算机上测试假设”。

为了鼓励软件的广泛应用，DeepMind的研究人员还发布了AlphaFold Server，这是一个免费的在线平台，使用户能够创建与几乎任何其他生物分子相互作用的蛋白质的AF3模型。这与DeepMind研究人员发布的AF2方法有所不同，后者发布了一个包含约2亿个蛋白质结构的数据库。但是，由于所有这些蛋白质与它们结合的其他生物分子之间的组合关联极其巨大，“预先计算所有内容并将其放入数据库中确实不可行”，DeepMind的Dhavanthi Hariharan说。相反，该服务器允许训练有素的用户只需输入感兴趣的氨基酸序列以及DNA或RNA链的核酸序列或小分子药物的结构。在几分钟内，该软件就会输出它们可能的相互作用的图像，以及评估模型正确可能性的置信度得分。

该工具还能够结合对成品蛋白质的“翻译后”修饰的影响，以及对被称为表观遗传标记的DNA和RNA的变化。这应该使其能够预测这些生化调整如何改变蛋白质功能，在某些情况下导致疾病。这些预测反过来可以帮助科学家开发药物来预防或逆转这些变化。

Isomorphic Labs的首席人工智能官 (chief AI officer) Max Jaderberg谈到了DeepMind的一个旨在利用建模工具发现药物的衍生项目：“更多地了解[蛋白质相互作用]将转化为临床中更有效的药物，并送到患者手中。”

参考来源：

• https://doi.org/10.1126/science.zeb9y2s
• https://doi.org/10.1126/science.adl2528
• https://doi.org/10.1038/d41586-024-01383-z
• https://doi.org/10.1038/s41586-024-07487-w