揭示偏头痛疼痛传播的神秘途径

盲点、闪光和视力模糊——预示着即将到来的症状。大约一小时后，可怕的头痛开始发作。这种组合——一种被称为先兆的明亮视觉体验和随后的头痛——发生在约三分之一的偏头痛患者身上。然而，研究人员一直未能确切地了解在分子水平上这两者是如何相互关联的。

近日，发表在Science杂志上的一项针对小鼠的新研究建立了一个直接机制：分子在浸泡大脑的液体中传播。这一发现可能为亟需的偏头痛治疗提供新的靶点。

偏头痛是一种使人衰弱的神经性疾病，影响全球约1.48亿人。最近开发的药物有助于减轻头痛，但并非对所有人都有效。尽管确切原因仍难以捉摸，但研究表明，偏头痛很可能始于神经活动的病理性爆发。在偏头痛先兆期间，研究人员观察到一种类似癫痫发作 (seizurelike) 的现象，称为皮层扩散性抑制 (cortical spreading depression, CSD)，其中一波异常神经放电缓慢地传播至大脑外层或皮层。

不过，由于大脑本身不包含痛觉神经元，来自大脑的信号必须以某种方式到达外周神经系统——即身体部位与大脑之间通信的神经——才能引发头痛。特别是，它们必须到达大脑下方称为三叉神经节 (trigeminal ganglia) 的两个神经元团块，这两个团块支配着我们面部和头部的两侧。科学家们知道，三叉神经节的痛觉纤维嵌套在脑膜中——脑膜是包裹和保护大脑的薄而脆弱的膜。因此，到目前为止，疼痛感觉最合理的解释是CSD事件导致大脑释放化学信号，这些信号在先兆之后激活了这些痛觉纤维。

与上述观点不同的是，哥本哈根大学的神经科学家Maiken Nedergaard及其团队怀疑偏头痛的发生机制来自于另一种通信途径。他们长期研究脑脊液 (cerebrospinal fluid, CSF) 的流动，这是一种无色液体，为大脑和脊髓提供营养和其他分子。他们怀疑在偏头痛期间，脑脊液可能以某种方式将信号从脑细胞传递到三叉神经节。

在这项新研究中，他们向小鼠大脑的液体腔室注射了辣椒素，这是一种来自辣椒的分子，能够激活疼痛受体，结果发现它在大约6分钟后促使三叉神经节的神经元放电。显微镜下对组织的分析表明，脑脊液可以物理性地浸泡神经节的尖端，从而使来自大脑的分子能够到达其细胞。“这是首次发现这一点，”Nedergaard说。

并未参与这项研究的来自爱荷华大学的神经科学家Andrew Russo表示，这一发现“为中枢神经系统提供了一种意外的新信息流途径”。

为了研究CSD的影响，研究人员刺激小鼠大脑以在一侧大脑上诱导这种活动模式。他们还向动物的大脑注射了一种荧光示踪分子，以追踪分子从皮层通过脑脊液的流动。刺激后，他们发现示踪剂在一侧三叉神经节中的浓度高于另一侧——与他们刺激的是同一侧。Nedergaard说，CSD会偏向一侧脑脊液的流动是有道理的，因为人们通常在先兆出现在视野中的同一侧体验到偏头痛。

最后，研究团队比较了CSD事件发生后小鼠的脑脊液与未受大脑刺激的小鼠的脑脊液。他们发现21种蛋白质的浓度翻倍，并检测到12种蛋白质的浓度增加，这些蛋白质可能激活三叉神经节中的受体。其中一种蛋白质——降钙素基因相关肽 (calcitonin gene-related peptide, CGRP) 在偏头痛发作期间会在大脑中激增。

Nedergaard和其他人指出，新发现的途径和脑膜中痛觉纤维的激活可能在触发偏头痛的疼痛中发挥作用。

哈佛医学院转化神经科学家Rami Burstein表示，“通过改变三叉神经节中神经元周围的分子环境，你可以诱导头痛的感知，这一想法非常具有革命性，非常新颖。”但尚不清楚这种激活是如何产生“特定、选择性和非常独特的头痛感知”的。他补充说，未来的研究须解释三叉神经节支配的其他身体部位 (如牙齿和耳朵) 是如何免受疼痛的。

以CGRP为靶点的治疗已经彻底改变了偏头痛的治疗。自美国食品和药物管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 于2018年批准了第一种此类药物以来，市场上已推出了几种抗CGRP药物。然而遗憾的是，并不是所有患者都对这些治疗反应良好。